嫔妃削发为尼。高宗在一次进香时，二人相见，旧情复萌。出于对萧淑妃的嫉妒，王皇后鼓动高宗让武则天蓄起头发，重新纳入宫来。武则天进宫后，王氏在高宗面前又一再称赞她的种种好处，高宗越发喜欢武则天。随着武则天的受宠日加，王皇后虽然达到了排挤萧淑妃的目的，但自己并未因此受宠，地位反而更趋低下。所以，王皇后又把攻击矛头指向武则天。不久，王皇后与母亲魏国夫人施厌胜之法诅咒武则天的事情暴露，高宗大怒，下令魏国夫人以后不许出入宫廷，王皇后的舅舅中书令柳奭也因此被罢免；高宗始有废立皇后之意。

    不久，武则天生了个女孩，王皇后不会生孩子却喜欢孩子，常来逗着小姑娘玩。武则天为达到自己做皇后的目的，等王皇后与小姑娘玩过走后，自己掐死亲生的孩子，又把她蒙在被子里。等高宗来到，武则天装着看孩子，共同发现了小姑娘的尸体，武则天嚎啕大哭，借此诬陷王皇后。这次事件坚定了高宗废掉皇后的决心。

    为得到顾命大臣们的支持，高宗亲带武则天去登门拜访舅舅长孙无忌。但刚一提废除皇后，便遭到长孙无忌的拒绝。高宗便在朝见百官时突然宣布封武则天为宸妃，以示特宠，借此提高武则天的地位。

    这时，皇帝要废立皇后的意图已为百官共知。善于察言观色、为人笑里藏刀的中书舍人李义府，因与长孙无忌作对，正式奏请高宗废掉皇后王氏，立武则天为皇后。这个奏本深得高宗之心，同时，许敬宗、袁公瑜、崔义玄等人也都成为高宗废立皇后的支持者。在朝廷内部，围绕皇后废立，明确分为两大阵营。

    在争取到一批人的支持之后，高宗召开大臣会议，专门讨论皇后废立问题。李世责力不愿卷入这场纷争，称病没有参加。高宗废立的理由基本是成立的：不孝有三，无后为大。王皇后既然不会生育，不能为皇家传宗接代，理应被废；武则天已生了儿子，立为皇后亦无可非议。但长孙无忌、褚遂良、韩瑗、来洛等元老重臣曾受太宗临终嘱托“朕佳儿佳妇，今以付卿”，对于高宗想废掉太宗为他娶的妻子表示激烈反对。

    高宗能做皇帝，是长孙无忌、褚遂良等积极努力的结果，高宗初做皇帝，在各方面也多依靠他们。他们自恃有功，希望高宗能听命于他们，但高宗这时已近而立之年，不想再完全被他们左右。废立皇后成为反映控制与反控制这一矛盾的焦点。高宗要摆脱被元老派大臣所左右的处境，只能继续坚持自己的做法。永徽五年（公元654年）冬，高宗正式宣布废掉王皇后和萧淑妃，罪名是她们要用毒药害人；同时宣布立武则天为皇后。经过皇后废立事件，贞观时代留下来的元老派大臣除李世责力外，大部分被罢免或疏远。由支持武则天做皇后的李义府、许敬宗等人组成新的统治中心。

    显庆五年（公元660年）冬，高宗开始生病，头痛眩晕，两眼模糊，难以主持日常政务，故上朝时往往委托武则天代为处理。武则天生性聪慧，又有很好的文史修养，对朝政的处理往往使高宗感到满意。

    在做皇后前后的一段时间里，武则天对李治百依百顺。当皇后地位巩固、并拉拢一批心腹之后，特别经过直接处理政务对自己的能力有了新的认识，武则天便开始控制高宗，皇帝的一举一动都受到她的监视。王氏和萧氏废后被关在别院处境悲惨，高宗偶然得知后，萌发同情之心，马上被武则天得知，遂令人将二人残杀。高宗对自己的处境也渐不满。麟德元年（公元664年），高宗与上官仪商议，准备废掉武则天的皇后地位，并立即由上官仪草拟了诏书。但这次密谋武则天很快得知，找高宗质问，高宗把责任推给上官仪，结果上官仪与儿子被杀。高宗对武则天的反叛宣告失败。从此，高宗每次上朝，都由武则天垂帘听政，朝野内外都恭称“二圣”。实权已转移到武则天手中。